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噻吩衍生物應用

噻吩是一種無色、有惡臭、能催淚的液體,天然存在于石油中,含量可高達數個百分點,主要用于醫藥合成以及染料、樹脂、農藥和香料的合成等方面。目前國內噻吩的需求主要集中在醫藥中間體的生產上,本文將對主要的噻吩類衍生物在醫藥領域的應用進行介紹。

用于合成頭孢類廣譜抗菌類藥物

2-噻吩乙酸和2-噻吩乙酰氯是重要的有機中間體,廣泛應用于醫藥和農藥的生產,例如合成廣譜抗菌藥頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢西丁等。

2-噻吩乙酸主要有兩種生產工藝:乙酰噻吩酸化法和噻吩醋酐乙?;?。李貴杰等[1]以噻吩為原料,經乙?;磻?、氧化重排生成2-噻吩乙酸甲酯,經水解得2-噻吩乙酸,總收率達53.0%;張洪林等[2]將乙醛酸脫水后,在酸性介質中與噻吩和赤鱗混合,在非質子酸催化劑作用下得到2-噻吩乙酸,最大產率達53.2%;郭海昌等[3]是以噻吩為原料,經氯甲基化、氰化反應得到2-噻吩乙腈,再經水解得到2-噻吩乙酸,總收率53%。

2-噻吩乙酰氯由2-噻吩乙酸與氯化亞砜經反應、減壓蒸餾制得?;玖鞒贪ㄒ韵聨撞剑?br /> (1)噻吩在催化劑存在下乙?;玫?-乙酰噻吩;
(2)2-乙酰噻吩在催化劑存在下與亞硝酸鈉和鹽酸作用得到2-噻吩乙醛酸;
(3)2-噻吩乙醛酸用水合肼還原得到2-噻吩乙酸;

(4)2-噻吩乙酸酰氯化得到2-噻吩乙酰氯。各方法的主要區別在于第四步中所用溶劑,目前,以二氯甲烷為最優溶劑,不僅反應溫和,而且可以洗脫重復利用。

2-噻吩乙酰氯合成

合成血小板及血栓相關的心血管疾病藥物

2-噻吩乙醇和2-噻吩乙胺可用于多種藥物的合成,是多種與血小板及血栓有關的心臟血管病及消炎鎮痛等新藥的前體原料,是制備噻吩并吡啶類化合物的關鍵中間體,噻吩并吡啶的衍生物氯毗格雷和噻氯吡啶作為抗血小板藥物可用于冠心病的治療和預防。

2-噻吩乙醇的合成方法主要有丁基鋰工藝、格氏試劑工藝、鈉試劑工藝和酯還原工藝。其中前三種路線都是以噻吩為原料,經不同的步驟得到噻吩的金屬化合物,最后與環氧乙烷反應,水解得到產品2-噻吩乙醇。

2-噻吩乙胺的合成路線有三條:噻吩經過甲?;笈c硝基甲烷縮合經乙硼烷還原制得終產物;以噻吩為原料經過Vilsmeier反應后,與氯乙酸異丙酯進行Darzens反應,然后對產物2-噻吩乙醛進行還原得到產品;噻吩與甲醛和氯化氫反應得到2-氯甲基噻吩,再經過取代和LiAlH4還原得到產品。

風濕性關節炎以及陣痛藥物

2-(2-噻吩基)丙酸是合成噻洛芬酸的重要中間體,噻洛芬酸主要用于治療風濕性關節炎、關節僵硬、術后疼痛等。

合成2-(2-噻吩基)丙酸方法通常有三種:
(1)由乙酰噻吩經Darzens反應制得;
(2)由1-(2-噻吩基)-2溴-1-丙酮為原料制得;
(3)丙酰噻吩在過氧化苯甲酰、碘、原甲酸三甲酯存在下重排制得。對比三種方法,方法1反應條件苛刻,重現性不好,且收率較低;
方法2中1-(2-噻吩基)-2溴-1-丙酮制備復雜,反應步驟較多;
方法3所需丙酰噻吩合成容易,收率較高,但需使用過氧化苯甲酰。

噻吩衍生物是有機化學工業和醫藥工業極具發展潛力的產品和中間體,近年來,隨著國內醫藥工業的快速發展,噻吩衍生物的需求量逐年增加,質量要求也越來越高。因此,大力開展噻吩衍生物的開發和應用研究,推動國內醫藥工業的健康、高速發展。具有十分重要的現實意義。


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